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【關(guān)鍵詞】肺癌；腫瘤標(biāo)志物；肺癌相關(guān)抗原；早期診斷

1肺癌研究背景

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見、致死人數(shù)最多的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率增長速度亦高居各惡性腫瘤之首。肺癌分為小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC),其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80%。由于肺癌起病隱匿，目前仍缺乏有效的篩查和早期診斷方法，患者出現(xiàn)癥狀時(shí)多為晚期，預(yù)后較差，總的5年生存率不超過15%，有癥狀者≤10％［1］。但在早期診斷的肺癌患者中，手術(shù)治療的預(yù)后較中晚期肺癌明顯改善，其生存率可達(dá)70%［2］。臨床上傳統(tǒng)的診斷方法如胸片、支氣管鏡、痰細(xì)胞學(xué)檢查等方法，缺乏足夠的特異性和敏感性，大多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已為晚期。因此，臨床上急需一種能夠早期診斷肺癌的方法。

近年來，在肺癌的輔助診斷方面，腫瘤標(biāo)志物(tumormarker,TM)的研究十分活躍。腫瘤標(biāo)志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生或分泌并釋放到血液、細(xì)胞、體液中，反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。它具有高效、高靈敏、方便、標(biāo)本易獲取及創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，因此檢測(cè)、篩選及鑒定腫瘤標(biāo)志物一直是肺癌早期診斷研究的重點(diǎn)。

2血清腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌診斷的價(jià)值已經(jīng)受到廣泛的重視，目前尚未發(fā)現(xiàn)肺癌特異性抗原，用于檢測(cè)的肺癌標(biāo)志物均為腫瘤相關(guān)物質(zhì)。目前，比較有代表意義的肺癌腫瘤標(biāo)志物主要可以分為以下幾類［3-5］：①胚胎抗原：如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)；②糖蛋白類抗原：主要有糖類抗原199(carbohydrateantigen199，CA199)、糖類抗原125(carbohydrateantigen125，CA125)、糖類抗原153(carbohydrateantigen153，CA153)、鱗狀細(xì)胞抗原(squamouscellcarcinomaantigen，SCCAg)等；③角蛋白類抗原：包括細(xì)胞角蛋白19片段抗原(cytokeratinfragmentantigen211,CYFRA211)、組織多肽特異性抗原(tissuepolypeptidespecificantigen，TPS)等。④酶類抗原：主要包括同工酶類,如胃泌素釋放肽前體(progastringpeptide，ProGRP)、神經(jīng)元烯醇化酶(neuronspecificendolase，NSE)、乳酸脫氫酶(lacticdehydrogenase，LDH)、谷光苷肽轉(zhuǎn)換酶(glutathionestransferase，GST)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)、腫瘤M2型丙酮酸激酶(TumorM2pyruvatekinase，TUM2PK)等［6］。

2.1胚胎抗原

2.1.1癌胚抗原(CEA)CEA是一種廣譜的腫瘤標(biāo)記物，是一種分子量為18000的糖蛋白，現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。CEA由Gold和Freedman［7］等于1965年從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取出來的腫瘤相關(guān)抗原。最初它被認(rèn)為是胃腸癌的特異抗原，后來逐漸在肺癌、乳腺癌以及胰腺癌等腫瘤中檢測(cè)到。

CEA在肺癌患者血清中的水平明顯要高于正常人和良性肺病組患者［8］，其中腺癌陽性率最高，達(dá)70%以上，明顯高于鱗癌；非小細(xì)胞肺癌明顯高于小細(xì)胞肺癌，并且TNM分期越高，血清CEA水平越高。在肺癌引起的胸腔積液中,CEA的陽性率高達(dá)75%。

CEA作為診斷肺癌的一種腫瘤標(biāo)志物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。但是，許多腫瘤細(xì)胞都能產(chǎn)生CEA，在一些良性腫瘤及非腫瘤疾病中也可見到部分患者有一時(shí)性的升高，吸煙者亦可出現(xiàn)假陽性。因其特異性較低，一般多與其他的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)才能提高對(duì)肺癌的確診率。隨著新的腫瘤標(biāo)志物的不斷涌現(xiàn)，CEA在肺癌診斷中的重要性逐步下降，這也促使人們?nèi)ふ覍?duì)肺癌更敏感和特異性更高的新的腫瘤標(biāo)志物。

2.2糖蛋白類抗原

2.2.1鱗癌相關(guān)抗原(SCCAg)SCCAg是一種鱗狀上皮抗原,最早由Kato和Torigoe從宮頸鱗癌中分離,最初用做宮頸癌的TM,后來發(fā)現(xiàn)SCCAg也存在于肺、咽、食管、口腔等多個(gè)部位的腫瘤中,特別是鱗狀細(xì)胞癌。

SCCAg是肺鱗癌較特異的標(biāo)志物，肺鱗癌患者中SCCAg陽性率為40%～60%，在其他類型的肺癌陽性率極低。在SCLC和NSCLC患者中其陽性率分別可達(dá)49%和55%，明顯要高于CEA的8.5%和18%［9］。盡管SCCAg的敏感性要低于CEA，但特異性比較高。另外，SCCAg在血清半衰期很短，在肺癌根治術(shù)后24～72h內(nèi)即轉(zhuǎn)陰，術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)再度升高，并早于臨床發(fā)現(xiàn)。因此，SCCAg在監(jiān)測(cè)肺癌治療效果有較大價(jià)值。

2.2.2糖類抗原125(CA125)CA125最初是用卵巢癌細(xì)胞為免疫原制備的單抗OC125的相應(yīng)抗原，后來發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清CA125亦有較高的陽性率，其敏感性為30%～61%，特異性為34%～67%。1990年Kimura［10］等首先提出血清CA125濃度的測(cè)定可提示肺癌患者的預(yù)后，并報(bào)道幾乎所有CA125濃度水平升高患者均為肺癌晚期，其生存期較CA125水平正常者明顯縮短。CA125可作為肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),而不受腫瘤大小、分期、組織類型、患者年齡的影響。

2.3角蛋白類抗原

2.3.1細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA211)CYFRA211又稱細(xì)胞角質(zhì)素，是近年發(fā)展起來的一種新的腫瘤標(biāo)志物［11］。它是癌細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的細(xì)胞角質(zhì)蛋白19（CK19）的片段。CK19是上皮細(xì)胞中間絲的特征性蛋白組分，在多種正常上皮組織中存在。當(dāng)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤時(shí)，角蛋白結(jié)構(gòu)不變但含量增加，由于腫瘤細(xì)胞的壞死和溶解，CK19的可溶性片段CYFRA211可釋放入血。CYFRA211存在于肺癌、食管癌等上皮起源的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。

CYFRA211目前被認(rèn)為是檢測(cè)肺鱗癌的首選TM［12］。與CEA(27%),SCC(15%)和NSE(16%)相比，CYFRA211對(duì)肺癌（不分組織學(xué)類型）初步診斷的敏感性最高（47%）。特別是檢測(cè)肺鱗癌，CYFRA211(60%)的敏感性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CEA(18%)和SCC(31%).Seemann等［13］對(duì)137例肺癌患者血清中的CYFRA211進(jìn)行檢測(cè)，從組織學(xué)角度看，CYFRA211對(duì)鱗癌的敏感性較腺癌和SCLC顯著要高。因此，肺癌患者血清中CYFRA211含量的測(cè)定，對(duì)NSCLC的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后觀察均有重要價(jià)值，尤其對(duì)鱗癌，其靈敏度和特異性均高于CEA和SCCAG，是一種很有價(jià)值的NSCLC的腫瘤標(biāo)志物。

2.3.2組織多肽抗原(TPS)組織多肽抗原(TPS)由細(xì)胞角質(zhì)蛋白8、18和19組成，由處于增殖期的細(xì)胞產(chǎn)生并釋放，因此，TPS的水平直接反映了細(xì)胞增殖、分化和腫瘤的浸潤程度。血清TPS在各種組織類型的肺癌患者體內(nèi)均增高，無明顯組織特異性。肺癌分期越晚，血清TPS水平越高。一些研究提示［14］，TPS診斷肺癌的敏感性與CYFRA211相當(dāng)，陽性率約61%。盡管TPS較低的敏感性限制了它在肺癌早期診斷的應(yīng)用，但TPS亦不失為判斷分期和預(yù)后的有用指標(biāo)，且與其他TM聯(lián)合檢測(cè)能提高總體陽性率。

2.4酶類抗原

2.4.1神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)烯醇化酶是一種哺乳動(dòng)物組織中普遍存在的糖酵解酶，神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)為其5種同工酶之一。NSE特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及胺前體攝取和脫羧細(xì)胞(amineprecursoruptakeanddecarboxylation,APUD)細(xì)胞中，作為神經(jīng)細(xì)胞的蛋白標(biāo)志物而被矚目。小細(xì)胞肺癌（SCLC）因具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和APUD細(xì)胞的特征，可高頻度地產(chǎn)生NSE［15］。

目前，NSE已被公認(rèn)為SCLC的最有價(jià)值的TM之一，它的敏感性可達(dá)40%～70%，特異性可達(dá)65%～80%，被廣泛用于肺癌的診斷和治療后隨訪監(jiān)測(cè)。免疫組化和放免研究顯示，SCLC患者NSE陽性率約為60%～80%，非小細(xì)胞肺癌患者陽性率<20%。因此，NSE有助于SCLC的診斷及其與非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷。Plebani［16］等認(rèn)為不同組織類型的肺癌組織和血清中,NSE含量依次為SCLC、大細(xì)胞癌、鱗癌、腺癌。

2.4.2胃泌素釋放肽前體(RroGRP)胃泌素釋放肽前體(ProGRP)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種SCLC腫瘤標(biāo)志物，它不僅可用于SCLC的早期診斷，還有助于判斷治療效果及早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［17］。ProGRP作為腦腸肽一種的促胃液素釋放肽(GRP)的前體，存在于人胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)。

Molina［18］的研究表明，ProGRP、NSE、CEA、CYFRA和SCC在NSCLC的陽性率分別是30%、22.5%、55.6%、65.2%和26.7%，在SCLC的陽性率分別是73%、64%、53%、46%和4.5%。另外，從組織學(xué)分類來看，ProGRP對(duì)SCLC最敏感，CEA對(duì)腺癌最敏感，CYFRA211對(duì)鱗癌最敏感。ProGRP和NSE聯(lián)合應(yīng)用于SCLC時(shí)，陽性率可達(dá)88%，CEA與CYFRA聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC陽性率可達(dá)82%。初步研究表明，ProGRP是檢測(cè)SCLC最敏感的標(biāo)志物，ProGRP可與NSE聯(lián)合監(jiān)測(cè)SCLC的療效。

2.4.3腫瘤M2型丙酮酸激酶(TUM2PK)丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK)是糖酵解途徑的一個(gè)關(guān)鍵酶，PK有4種不同的同工酶，分別為L型、R型、M1型和M2型，在腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)M2PK，隨著M2PK表達(dá)上調(diào)，酶結(jié)構(gòu)從傳統(tǒng)的三聚體型轉(zhuǎn)變?yōu)槎垠w型，后者對(duì)磷酸烯醇式丙酮酸的親和力較弱，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞新陳代謝的改變，使得腫瘤細(xì)胞能在有限的營養(yǎng)供應(yīng)下得以增殖。

近年研究發(fā)現(xiàn)，血清中M2PK的檢測(cè)對(duì)肺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、腎癌、胰腺癌等腫瘤的早期診斷、預(yù)后判斷和療效評(píng)價(jià)方面非常有價(jià)值。Schneider等［19］用ELISA法測(cè)定了144例新近診斷為肺癌的患者EDTA抗凝血漿中的M2PK水平,與CYFRA211、NSE等腫瘤標(biāo)志物作比較，結(jié)果顯示M2PK敏感性達(dá)58%，高于CEA(39%)和CYFRA(48%)。在NSCLC中，M2PK敏感性更是高達(dá)65%，亦高于CYFRA(58%)、CEA(42%)，其濃度與肺癌的組織學(xué)類型無關(guān),但與肺癌分期明顯相關(guān)。但值得一提的是，部分健康人及非惡性疾病的患者，尤其是急性炎癥患者，血清的M2PK亦被檢測(cè)到升高，M2PK的應(yīng)用價(jià)值也因此受到疑質(zhì)。

2.5其他腫瘤標(biāo)志物

除上述腫瘤標(biāo)志物外，肺癌腫瘤標(biāo)志物還包括瘤基因及抑瘤基因蛋白產(chǎn)物以及抗體和細(xì)胞因子類。其中瘤基因及抑瘤基因蛋白產(chǎn)物及抗體主要有BJTSA9［20］、p53、cerbB2和bcl2蛋白［21］等；細(xì)胞因子類主要包括腫瘤壞死因子、α干擾素及可溶性白介素2［22，23］、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(nervecalladhensionmolecule,NCAM)［24］、血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)［25］等。

3前景和展望

腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，對(duì)肺癌的早期診斷、組織學(xué)分型、臨床分期、預(yù)后判斷和療效監(jiān)測(cè)具有重要應(yīng)用價(jià)值。盡管現(xiàn)在有許多腫瘤標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)、研究和應(yīng)用，但由于肺癌組織病理的多樣性、同種病理腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和腫瘤生物學(xué)行為的復(fù)雜性，目前還沒有找到一種敏感性和特異性均很高的TM。因此，今后的研究方向之一是探索新的可實(shí)際應(yīng)用于臨床診斷和治療的靈敏、特異的肺癌腫瘤標(biāo)志物。此外，對(duì)多種TM聯(lián)合檢測(cè)也不失為一種能有效提高肺癌檢出率的手段。近年來，有人將蛋白芯片檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于TM的聯(lián)合檢測(cè)，使TM的聯(lián)合檢測(cè)變得更加簡(jiǎn)便、快速和可靠。

總之，隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、高通量技術(shù)及生物信息學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物的篩選和鑒定亦將步入一個(gè)新的臺(tái)階。這不僅為腫瘤研究帶來了新的思維方式和研究領(lǐng)域，而且提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持，已經(jīng)廣泛涉及到腫瘤的早期篩查、診斷、分類、治療以及與后估計(jì)等方面，這是邁向臨床蛋白質(zhì)組學(xué)的第一步。將來的腫瘤診斷是基因組和蛋白質(zhì)結(jié)合的分子譜診斷，而不再僅僅基于組織結(jié)構(gòu)的病理診斷，并且將針對(duì)不同患者的不同分子表達(dá)譜，制定針對(duì)個(gè)人的治療方案，真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)體化治療。

今后腫瘤標(biāo)志物的研究將向以下幾個(gè)方向發(fā)展:①腫瘤的分子分期標(biāo)志物：應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)研究策略對(duì)腫瘤進(jìn)行分子分期，這將有助于腫瘤的個(gè)體化治療；②腫瘤標(biāo)志物的簇分析：聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物，根據(jù)蛋白質(zhì)譜或基因表達(dá)譜的改變進(jìn)行多變量分析，客觀地分析和判斷病情：③無創(chuàng)或微創(chuàng)篩查：尋找無創(chuàng)或微創(chuàng)方法，進(jìn)行腫瘤的早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)人群篩查。腫瘤標(biāo)志物的研究策略為腫瘤的診斷和治療帶來了深遠(yuǎn)而廣泛的影響，必將會(huì)極大地推動(dòng)腫瘤研究的進(jìn)程，為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤做出貢獻(xiàn)。

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