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摘要:目的探討乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS)新生血管的形態(tài)及微血管密度(MVD)的臨床和病理意義。方法應(yīng)用免疫組化SP方法檢測52例DCISER，PR，HER2，CD34等的表達(dá)。結(jié)果在DCIS中MVD的形態(tài)主要表現(xiàn)為兩種，一種為MVD緊靠乳腺導(dǎo)管的基底膜呈項鏈狀分布，占58%;另一種為間質(zhì)彌散狀分布，占52%;34%兩種形態(tài)共存。MVD密度隨著核分級的增高而明顯增加，高核分級和非高核分級DCIS之間有顯著性差異(P<0.01);ER、PR陰性組的MVD明顯高于ER、PR陽性組(P<0.01);HER2陽性組明顯高于陰性組(P<0.01)。結(jié)論新生血管可能是乳腺癌的早期事件，MVD增加可能預(yù)示DCIS向浸潤癌發(fā)展的幾率增加及預(yù)后不良。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;微血管密度;免疫組織化學(xué);新生血管

研究表明腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力與腫瘤促血管生成的能力密切相關(guān)〔1～3〕。許多關(guān)于浸潤性乳腺癌的研究表明，作為新生血管標(biāo)志的腫瘤間質(zhì)血管的數(shù)量與乳腺癌的轉(zhuǎn)移及死亡率明顯相關(guān)〔1～3〕，表明新生血管在浸潤性乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要，而新生血管對乳腺癌早期—原位癌階段發(fā)生及進(jìn)展的認(rèn)識可能更加關(guān)鍵〔4，5〕。但是關(guān)于乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS)中新生血管的研究較少。本研究通過免疫組化SP法，結(jié)合其他腫瘤標(biāo)志物探討新生血管在DCIS中的意義。

1資料與方法

1.1臨床資料標(biāo)本取自1992年至2002年在日本東北大學(xué)和吉林大學(xué)第一醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)，病理診斷為乳腺DCIS的病例52例。術(shù)前均未行放射及化學(xué)治療。手術(shù)方法包括局部擴(kuò)大切除術(shù)，象限切除術(shù)和改良根治術(shù)。30名患者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。標(biāo)本均進(jìn)行連續(xù)切片，切片間隔為3mm，以排除含有微小浸潤的病例。對全部標(biāo)本的HE染色片進(jìn)行光鏡觀察。病理分級按照VanNuys分類法，1組為非高核分級不伴有壞死;2組為非高核分級伴有壞死;3組為高核分級伴或不伴壞死。

1.2免疫組織化學(xué)檢測標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林固定,石蠟包埋，切片厚度4μm。免疫組織化學(xué)染色采用SP法?？贵w為ER，PR，HER2，CD34等，抗體均為單克隆抗體，抗體的來源、克隆、稀釋倍數(shù)和抗原修復(fù)等具體情況見表1。用已知肝癌組織作陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照。DAB顯色。表1本研究所用單克隆抗體名稱、廠家、克隆、稀釋度及抗原修復(fù)

1.3結(jié)果判定ER、PR陽性為細(xì)胞核中等程度染色呈棕褐色超過腫瘤細(xì)胞的10%。HER2陽性為細(xì)胞膜染色，定性～。

1.4微血管(MVD)計數(shù)于低倍鏡下觀察整張切片血管分布情況后,選擇癌灶周圍間質(zhì)血管密集區(qū),在200倍視野內(nèi)計算上述5個不同區(qū)域的MVD數(shù),取其平均值,換算成/mm2。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件,不同組間比較做t檢驗。

2結(jié)果

2.1DCIS微血管的形態(tài)在DCIS中，間質(zhì)MVD的形態(tài)主要表現(xiàn)為兩種，一種為MVD緊靠乳腺導(dǎo)管的基底膜呈項鏈狀分布，占58%(圖1A)，另一種為間質(zhì)彌散分布，占52%(圖1B)，34%兩種形態(tài)共存。

2.2DCIS中MVD和其他預(yù)后因子的相關(guān)性MVD隨著VanNuys分類級別的增高而明顯增加，高核分級和非高核分級之間有顯著性差異(P<0.01),而非高核分級組的VanNuys1組和2組之間沒有顯著性差異(P=0.47);ER、PR陰性組的MVD密度明顯高于ER、PR陽性組(P<0.01);HER2陽性組明顯高于陰性組(P<0.01)。詳見表2。表2DCIS中MVD和其他標(biāo)志物的相關(guān)性超級秘書網(wǎng)

3討論

任何實體瘤的生長都必須依賴血管生成過程，新生血管在實體瘤的局部生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面都起著重要的作用，即宿主的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、出芽形成新生血管,向腫瘤方向生長,構(gòu)建腫瘤血運(yùn)通道,為其提供營養(yǎng)并運(yùn)輸代謝產(chǎn)物。研究顯示腫瘤必須伴有新生血管其生長才能超過1～2mm〔6〕。對人乳腺癌標(biāo)本的研究均表明DCIS可以引起血管生成，并提示血管生成是乳腺癌發(fā)展的一個早期行為〔4，5〕。

Samejima等〔7〕報道在DCIS周圍間質(zhì)中新生血管數(shù)量明顯高于浸潤癌，DCIS和浸潤癌間質(zhì)新生血管的數(shù)量明顯高于良性病變和正常乳腺。Guidi等〔8〕通過對55例DCIS應(yīng)用第八因子進(jìn)行免疫染色的方法研究，提出DCIS中兩種主要微血管形態(tài)：間質(zhì)彌散形態(tài)和緊貼病變導(dǎo)管基底膜的項鏈狀微血管。Bose等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)項鏈狀新生血管的比率為80%，Guidi等的研究其比率為38%〔8〕，有很大的不同，可能是由于項鏈狀新生血管診斷標(biāo)準(zhǔn)不同所致。Engels等〔10〕也應(yīng)用第八因子免疫染色的方法對75例福爾馬林固定、石蠟包埋的標(biāo)本進(jìn)行分析，得到了和Guidi相同的結(jié)果，即DCIS微血管的兩種基本形態(tài)，其中57%呈現(xiàn)彌散的形態(tài)，62%呈現(xiàn)項鏈狀形態(tài)，47%的病例兩種形態(tài)共存，且兩種形態(tài)共存的病例與高核分級相關(guān)。

本研究應(yīng)用CD34進(jìn)行免疫染色，發(fā)現(xiàn)DCIS中的微血管形態(tài)有兩種，一種為彌散狀態(tài)，另一種為環(huán)繞病變的乳腺導(dǎo)管呈項鏈狀，兩種微血管多并存，和Guidi等的結(jié)果類似。MVD隨著VanNuys分級的增高而明顯增加，高核分級和非高核分級之間有顯著性差異,而非高核分級組的VanNuys1組和2組之間沒有顯著性差異(P=0.47)。說明DCIS可以引起新生血管，新生血管可能是乳腺癌發(fā)展過程中的早期事件，且和DCIS的惡性程度相關(guān)，即惡性程度越高，MVD密度越大。提示血管新生可能是DCIS向浸潤性乳腺癌發(fā)展的必要過程。DCIS血管新生研究的臨床意義在于血管新生可能是DCIS發(fā)展為浸潤性乳腺癌可能性增加的標(biāo)志物，預(yù)示一旦發(fā)生間質(zhì)浸潤，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性大。鑒定DCIS的新生血管可能有助于應(yīng)用抗血管新生療法預(yù)防DCIS發(fā)展為浸潤性癌。

【參考文獻(xiàn)】

1WeidnerN.Intratumormicrovesseldensityasaprognosticfactorincancer〔J〕.AmJPathol，1995;147(1):919.